Зарождение и развитие органической химии как основы современной фармахимии

В наше время фармахимическая промышленность является одной из самых эффективных отраслей экономики. Наибольшая активность фармахимической промышленности имеет место в США. В 2007 году, например, 40% общемирового количества 6500 лекарств прошли клинические исследования в США. Остальные 13 стран с наибольшим оборотом рынка фармацевтических препаратов составляют в сумме 97% от рынка США. В 2015 году США экспортировали фармацевтической промышленности в миллиардах долларов: в Бельгию - 6.4, в Нидерланды - 4.2, в Канаду - 3.8,  в Англию - 3.7, в Японию - 3.5. А реально начиналась наука и практика фармахимии в самом начале ХХ века, когда Пауль Эрлих в Германии занялся проблемой синтеза лекарственного препарата против сифилиса, эпидемия которого охватила все страны Европы в связи с активным ростом городского населения. Однако этому эпохальному событию предшествовало становление и совершенствование аналитической и синтетической органической химии, без которых становление и совершенствование фармахимии было бы абсолютно немыслимым. Желающим ознакомиться с основными этапами развития химии можно предложеть сайт под названием "Хронология событий и открытий в химии" - http://www.physchem.chimfak.rsu.ru/Source/History/timeline1.html.

В начале второй трети ХIX века существовало два основных стимула развития органической химии. Одним из этих стимулов была резко возросшая потребность в расширении ассортимента лечебных препаратов и огромная потребность в производстве синтетических красителей. Оба этих стимула были неразрывно связаны с органической химией природных веществ. В это время Англия была колыбелью промышленной революции, сильно связанной с продвижениями в производстве текстиля. Красители в то время были невероятно дорогими и производились из природных источников. Так фиолетовый краситель индиго добывался из растений и брюхоногих моллюсков. В древнем Египте лишь один корабль имел парус, окрашенный помощью индиго в фиолетовый цвет. Он принадлежал фараону и служил хорошо видимым сигналом другим судам, плывущим по Нилу, о том, что они должны освободить путь кораблю фараона.

В начале XIX века популярным красителем был толчёный корень растения красильной марены - Rubia tinctorum. В зависимости от протравки получали красители разного цвета - красного (т.н. крапп), розового, пурпурного, оранжевого и коричневого. Красный краситель - кармин  добывался из кошенильного червеца - из самок нескольких видов насекомых отряда полужесткокрылых. Добывание кармина представляло собой необыкновенно трудоёмкий процесс, соответственно, стоимость кармина была запредельно высокой. Пурпурный краситель был известен по крайней мере 3.5 тысячи лет тому назад. Для окраски 1 килограмма шерсти нужно было обработать 30 тысяч иглянок - моллюсков рода Murex. В окрестностях Сайды (древний Сидон) в 1864 году была найдена огромная груда раковин, оставшихся от обработанных пурпуроносных моллюсков. Эта рукотворная стена простиралась на 120 метров в длину и 8 метров в высоту.

Таким образом, как производство лекарств, так и производство красителей зависело от успехов в области теоретической, аналитической и синтетической органической химии. Но на начальных этапах развития органической химии красители больше привлекали внимание исследователей и промышленников, поскольку техника определения ценности синтезированных веществ в случае красителей была несравненно проще. В те времена не были известны методы эффективного разделения сложных смесей. В распоряжении химиков- синтетиков был лишь разработанный Гей-Люссаком, И. Берцелиусом и Ю. Либихом элементный анализ органических соединений, позволяющий с той или иной степенью точности определять брутто-формулу органического вещества. Все вновь синтезированные и выделенные вещества обычно пробовались на вкус и это служило одним из показателей при идентификации веществ. Развивался функциональный химический анализ.

С точки зрения современной аналитической техники это было просто-напросто "ничто", однако теоретический и практический интерес к органической химии был настолько высок, что к середине XIX века в Европе и Америке возникла целая плеяда гениальных химиков. Каждый год знаменовался новыми открытиями и практическими разработками. Если принять во внимание, что органическая химия фактически начала своё существование с 1828 года, когда Фридрих Вёлер впервые синтезировал органическое вещество мочевину, то становится понятным, насколько поразительны были успехи органической химии, начиная с середины XIX века. Вторая половина XIX века характеризовалась невероятными успехами в области синтеза красителей.

Если добывавшийся из морены крапп стоил 200 марок за килограмм, то после того как был синтезирован ализарин, который стоил всего 6 марок, морену перестали высевать. В 1880 году в лаборатории немецкого химика Адольфа фон Байера был синтезирован краситель индиго. Синтез произошёл из-за случайно разбившегося термометра, поскольку ртуть оказалась катализатором реакции. Если до открытия Байера индиго стоил более тысячи марок за килограмм, то промышленно синтезированный индиго стоил уже в десятки раз дешевле. Можно очень много интересного рассказать об истории синтезов красителей. Но главное, что важно отметить, это то, что к началу прошлого века интерес химиков- органиков перешёл в область расшифровки и синтеза лекарственных препаратов. 

В те времена языком химии был немецкий язык. Обрусевший немец, сын купца и портного Фёдор Фёдорович (Фридрих Конрад) Бейльштейн в 19-ти летнем возрасте, будучи студентом Гёттингенского университета, начал готовить справочник по химии (Handbuch der organischen Chemie), который принёс ему всемирную славу и вечную благодарность всех, кто работал и работает в области органической химии. Для первого издания справочника на немецком языке, подготовленного Бейльштейном в одиночку в бытность его профессором Петербургского технологического института, которое появилось в Лейпциге в 1881 году в двух томах, потребовалось 17 лет. На 2200 страницах оно содержало информацию о 1500 соединениях. Чтобы получить представление о громадности труда, достаточно указать на то, что все первое издание Ф. Ф. провел совершенно без посторонней помощи, со всеми корректурами и указателем, если не считать общего надзора за печатанием проф. Арендта в Лейпциге.

В 1885 году Ф. Ф. Бейльштейн приступил ко второму изданию, состоявшему из 3-х томов. Полностью их напечатали к 1889 году. Третье издание было начато в 1893 году в виде четырёх громоздких томов (74 тыс. органических соединений на 6844 страницах). Оно было закончено в 1899 году и позже дополнено пятью томами приложений, подготовленными редакцией Немецкого химического общества, которому Бейльштейн передал права на издание. Последнее, четвёртое, издание справочника, выходившее с 1918 по 1998 год, включает 503 тома (более 440 тысяч страниц). Справочник состоит из основной серии (31 том, 1918—1940), включающей сведения о 144 тыс. соединений и охватывающей литературу по 1910 год, и шести дополнительных (на немецком и английском языках).

Я так подробно остановился на справочниках Бейльштейна, поскольку это было одним из многочисленных ярких проявлений титанической деятельности химиков второй половины XIX века и первой половины XX века, которым современная фармахимия обязана своим существованием. Химия тех времён поражает огромным числом гениальных и предприимчивых учёных, которые за относительно короткий срок - практически всего один век - создали научный и практический фундамент сегодняшней органической химии. В наше время на предприятиях фармахимической промышленности во всём мире трудятся миллионы химиков, которые без особого труда способны синтезировать практически любое соединение, которое покажется перспективным с точки зрения его возможного лечебного действия. Но так было не всегда. Ещё в середине прошлого века расшифровка строения и синтез многих природных лекарственных веществ был под силу лишь гениям органической химии.

Одним из таких гениев был американский химик Роберт Бёрнс Вудворд (https://biomolecula.ru/articles/robert-vudvord-evangelist-organicheskoi-khimii). В 1965 году Вудворд получил Нобелевскую премию с уникальной формулировкой: "за выдающийся вклад в искусство органического синтеза". Это был единственный лауреат, которому присудили премию не за конкретное достижение, а за мастерство. В своем выступлении на банкете по поводу вручения Нобелевской премии Вудворд сказал, что его работы были проведены в сотрудничестве с более чем 250 сотрудниками. "С ними я делил проблемы, сюрпризы и удовольствия, и их руки, умы и сердца привели меня сюда сегодня вечером... Как известно, Альфред Нобель учредил свою премию для вручения за личные достижения. Если бы я искал личных достижений, то, наверное, считал бы ими то, что я привел всех этих людей во власть и красоту науки органической химии".

Вручавший нобелевскую премию упсальский химик Арне Фредга сказал: "Иногда говорят, что органический синтез представляет собой одновременно точную науку и изящное искусство. Здесь неоспоримый мастер — Природа. Но я осмелюсь утверждать, что лауреат премии нынешнего года доктор Вудворд по праву занимает второе место". С момента присуждения Вудворду Нобелевской премии прошло около половины века, однако нужно сказать, что равных претендентов на второе место не появилось. Вот небольшая часть органических веществ природного происхождения, которые были синтезированы Вудвордом:

Вудворд синтезировал десятки природных соединений, в том числе и тех, которые считались невозможными и установил, синтезируя искусственные аналоги, структуры множества соединений. Кортизон, резерпин, лизергиновую кислоту, провёл полный синтез ЛСД, синтезировал колхицин - лекарство от подагры, порфирин, цефалоспорин и так далее. Многие из этих синтезов сами по себе достойны "нобеля". Тот же стрихнин, синтезированный Вудвордом в 1954 году совместно с другим нобелиатом, Робертом Робинсоном, получившим премию в 1947 году за исследования алкалоидов, другие исследователи смогли синтезировать только 40 лет спустя. Вудворд не успокоился, получив премию, и работал до последних дней, умерев, к сожалению, в 62 года от сердечного приступа, так и не закончив синтез эритромицина. Вудворд научил всех органиков думать. Вудворд был бескорыстным гением науки. Современная фармахимия, неотягощённая бескорыстием, обязана таким, как Вудворд, гениям, для которых стимулом была красота познания природы.

У истоков развития практически любой из отраслей современной промышленности - средств воздухоплавания, радио, телевидения, ракетной, космической техники и т.п. всегда находились один-два энтузиаста, которым эти отрасли человеческой активности обязаны своим возникновением. Эти люди отличались невероятной целеустремлённостью, упорством в достижении цели, преданностью начатому делу. Так, например, Г. Маркони понятия не имел о существовании ионосферы, благодаря которой радиоволны распространяются по всей планете Земля. Ионосфера была открыта десятью годами позднее. И лишь невероятному упорству Г. Маркони мир обязан появлением радио. В области фармахимии таким волшебным зачинателем был немецкий еврей Пауль Эрлих.